Universidade Federal do Ceará
NUBIMED – Núcleo de Biomedicina

Prof. Dr. Manassés Claudino Fonteles

Emeritus Professor, Senior Investigator CNPq

Mackenzie University and Ceara State University

Member of the National Academy of Medicine

Prof. Dr. Aldo Ângelo Moreira Lima

Coordenador do Núcleo de Biomedicina – NUBIMED

Professor Titular Decano – Faculdade de Medicina – FAMED

Universidade Federal do Ceará

No dia 17 de outubro de 2019 às 10:45h foi descerrado a Placa de Registro do Local da Descoberta da enterotoxina termoestável (STa) da E. coli e a família de hormônios endógenos guanilinas, no Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Faculdade de Medicina, UFC. Nesta ocasião foi apresentado um resumo histórico da descoberta pelos Profs. Manassés C. Fonteles e Aldo AM Lima.

Em 1979, o Prof. Manassés trabalhava com o fisiologista americano Prof. Julius Cohen em metabolismo renal, e teve a seguinte ideia: o intestino, do ponto de vista do transporte de solutos, substratos e íons, nada mais era que um grande néfron, apresentando muitas semelhanças fisiológicas para a absorção destas substâncias. No laboratório era pesquisado a utilização de ácidos graxos pelos rins, como uma forma de fornecer ATP a fim de garantir energia para o transporte de sódio, a principal e mais importante de suas funções.

No final de 79 acabávamos de assistir uma reunião na Universidade de Oxford com o título: The Most Negleted Disease of Mankind. Incluíram-se aí as doenças diarreicas que matavam muitas crianças no Ceará e ainda no mundo antes mesmo de atingirem cinco anos de vida.

Presentes à esta reunião de Oxford estavam grandes clínicos e fisiologistas, tais como Dr. Richard L. Guerrant e Ferid Murad (Prémio Nobel), além do Presidente da Fundação Rockefeller, Ken Warren. Outros pesquisadores da Inglaterra, Nova Iorque, Boston, Califórnia e Atlanta também estiveram também presentes.

Em cenários diversos foram apresentadas doenças que ninguém queria financiar a busca de novos medicamentos, devido ao fato de serem patologias de países em desenvolvimento.

Ao retornar para Nova Iorque estava convencido de que deveria fazer algo por esta causa. Indaguei a Julius Cohen se poderíamos testar a toxina da cólera em minha próxima preparação de rim isolado, ao que ele negou peremptoriamente afirmando se tratar de uma toxina extremamente perigosa.

Nos idos de 1981, o Prof. Manassés recebe um jovem docente de Farmacologia, o Prof. Aldo Ângelo Moreira Lima, como aluno de pós-graduação, recém-egresso de uma residência em Doenças Infecciosas. Já durante os primeiros encontros, definimos que desenvolveríamos a dissertação do mesmo com base em estudos renais das toxinas da cólera e da E. coli. A primeira estava disponível no Laboratório e foi obtida nos Estados Unidos. Já a segunda não estava disponível no mercado internacional, e teve que ser isolada de fezes diarreicas de crianças do município de Pacatuba, no Ceará, e daí foram extraídas das bactérias cultivadas in vivo para a obtenção da toxina STa. Ainda atualmente temos em cultura e congelada, a bactéria in natura que se revelou ser grande produtora da toxina STa e associada com infecção entérica severa aguda em crianças.

Passamos quase um ano em árduo trabalho, já que tínhamos que montar todo o sistema de coração-pulmão artificial, para estudar as funções renais ex-vivo.

Os primeiros testes revelaram que, mesmo com as toxinas em forma impura, a enterotoxina STa da E. coli, em sua forma termo estável, promovia profunda natriurese, caliurese e diurese, envolvendo efeitos semelhantes àqueles descritos para as respostas ocorrerem com as formas mais impuras, e demonstraram portanto, que não se tratava de qualquer impureza. Esta bactéria também está envolvida na diarreia dos viajantes.

Estes resultados foram apresentados no XVIII Congresso da Sociedade Brasileira de Fisiologia, ocorrido de 17 a 20 de setembro de 1983, em Minas Gerais, e publicados em seus Anais.

De posse do agente hormonal encontrado no intestino, no laboratório testou-se as guanilinas no rim do rato, confirmando em essência os mesmos efeitos diuréticos e iônicos no rim isolado. Surge então a pergunta: porque outro fator natriurético se o peptídeo natriurético atrial (ANP) já fora descoberto em 1981 por DeBold? A pesquisa em literatura demonstrou que nos anos 60 autores ingleses haviam demonstrado natriurese após infusão de solução salina em cães, por isso eles postularam a existência de um III fator, assim cognominado pelo fato de ser o responsável pela natriurese em complemento dos dois já existentes. A seguir foi verificado que a ingestão da mesma carga de sódio, aplicada por via venosa, produzia efeitos menos intensos, em oposição a ingestão por via oral, havendo a sugestão, pelo grupo de Carey, da existência de um fator diurético intestinal, que seria induzido pelo NaCl em concentração gastroentérica mais alta.

Após várias tentativas de isolamento do ligante endógeno, publicamos no Congresso Mundial de Cólera e Doenças Relacionadas, uma súmula extensa em que reafirmamos a ideia de um ligante endógeno para o receptor, posteriormente identificado como guanilato ciclase C (GC-C). De fato isso viria a ocorrer em 1992, quando Mark Currie e cols. isolaram, do intestino de ratos a Guanilina, que tinha uma estrutura semelhante à da enterotoxina STa da E.coli. Pouco antes disto, o grupo do Prof. Forti, em Columbia, Missouri, demonstrou a existência de receptores nos rins de ratos e gambás para esta enterotoxina. Daí em diante o grupo tem tido reconhecimento, através de várias contribuições para o estudo do metabolismo do sal e do sistema de transdução de sinais moleculares, envolvidos nos efeitos desses hormônios.

Em 1996 publicamos os primeiros resultados com a forma clonada da lisilguanilina, que apresentou resultados semelhantes aos da toxina no rim perfundido. Já em 1998 publicamos extensivo estudo da guanilina e da uroguanilina no Am. J. Physiology e, em 2006 desvendamos seus efeitos no canal de potássio (maxi K⁺) e os publicamos no Can J. Physiology and Pharmacology. Daí para frente tivemos uma série de trabalhos que nos levaram a caracterização em 2012 dos seus efeitos no transportador de Na⁺ e H⁺ (NHE3) e, mais recentemente, os seus efeitos no Hidrogênio ATPase, ligando pela primeira vez as guanilinas com equilíbrio ácido básico.

Desenvolvimento de novos fármacos: a descoberta também levou ao desenvolvimento de novos fármacos, como o linaclotide e plecanatide, ambos aprovados no Food and Drug Administration, USA e agora utilizados para o tratamento de constipação e dor abdominal nas complicações resultantes da doença do colón irritável e constipação idiopática crônica, respectivamente. Esta experiência científica mostra um exemplo de modelo inspirado em pesquisas desenvolvidas nas comunidades urbanas de Fortaleza, CE, Brasil, seguido de pesquisas laboratórios na FAMED, UFC e que resultou no desenvolvimento de novos fármacos.